En el solar donde hoy se levanta esta iglesia, anteriormente existió un templo de estilo gótico que posiblemente fuera la construcción religiosa más interesante del medievo de Madrid.
Ventura Rodríguez había proyectado una iglesia de tres naves, pero finalmente su proyecto fue desechado, siendo elegida la propuesta planteada por el valenciano Antonio Cabezas, consistente en una gran rotonda con vestíbulo, seis capillas y ábside. Los errores técnicos (planteados principalmente por la enorme cúpula que caracteriza a la construcción) hicieron que en 1768 Cabezas abandonase la obra.
Los trabajos se reanudaron bajo la dirección de Sabatini, autor de la portada, en dos cuerpos, dórico, el bajo, y corinto con dinteles, el alto. Dos torres cierran la cúpula, que pierde así - al ser contemplada desde el exterior - buena parte de su vistosidad inicial.
Precisamente esta cúpula es sin duda la mayor genialidad y reclamo estético del templo, la diseñó Miguel Fernández en 1764 y mide treinta y tres metros de diámetro. Es, por tanto, superior a grandiosas obras de su época como la de Los Inválidos de París, por ejemplo. Gracias a ello, la enormidad de su interior hace a este templo único entre los edificios religiosos madrileños.
En 1781 se encargó la decoración de las capillas a varios pintores como fueron Bayeu, Calleja, Maella, Ferrero, Castillo, González, Velázquez y Goya, el mejor - con mucho - de ellos. Goya pintaría La Predicación de San Bernardino de Siena al rey de Aragón, pintura con un cierto aire de cartón para tapicería, pero ya con los rasgos geniales que le diferenciaba del resto de los pintores de su época, como son los trazos con los que se definen ciertos rostros o el fresco colorido y la soltura de su composición. El éxito de la obra de Goya fue tal, que cuando los reyes inauguraron el templo en 1784, las pinturas de los restantes artistas quedaron totalmente eclipsadas.
En la ante-sacristía y en la sala capitular están los restos de la sillería de El Paular, dignos de verse. En su interior destacan también las estatuas de los doce apóstoles en mármol de Carrara, con sus casi tres metros de altura cada uno de ellos.
Durante el reinado de José Bonaparte, quiso éste reunir Cortes en cumplimiento de la Constitución de Bayona y eligió a este templo como sede de la reunión parlamentaria.
En 1836, la Desamortización eclesiástica de Mendizábal expropió la basílica a los franciscanos y se destinó como cuartel de infantería. Hay que mencionar que se pensó utilizar el templo como panteón nacional, pero que el proyecto nunca cuajó de forma definitiva.
En 1889 volvió la basílica al culto religioso, y en 1926 los franciscanos recuperaron su propiedad.
